一場受挫近30年的鮮為人知的科研實驗

2011年03月04日 11:31
來源：南方網(wǎng) 作者：何海寧

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“人工熊膽”，一個持續(xù)了30年的科研課題，至今懸而未決。一名環(huán)保人士感慨，“人工熊膽”如能成功，就能真正對養(yǎng)熊業(yè)起到“摧毀性作用”，上萬頭黑熊的命運也才能扭轉(zhuǎn)。

73歲的王永金每天踱步到辦公室，喝茶、看報紙。同來的同事越來越少，去年，79歲的楊澤民去世了，另一個老頭張志林患上腦血栓，臥病在床。

辦公室人氣漸息，已面臨搬遷。只有周杰和姜琦還常來，他們原是沈陽藥科大學(xué)的黨委書記和副校長。

這些年逾古稀的老人都有一個共同的身份：人工熊膽課題組成員。他們一輩子試圖用人工合成中藥的方式，替代活熊取膽的藥品。

王永金拿出最初的實驗樣本 (南方周末記者何海寧/圖)

這是一個持續(xù)了30年的科研課題，至今懸而未決。當(dāng)年有一名大學(xué)生剛畢業(yè)就參與課題組，現(xiàn)在已退休4年，仍未等到藥品審批通過，他搖搖頭，“很憋屈”

如果不是眼前這場全社會對活熊取膽行業(yè)的質(zhì)疑浪潮，沒有人會知曉他們。一名環(huán)保人士感慨，“人工熊膽”如能成功，就能真正對養(yǎng)熊業(yè)起到“摧毀性作用”，上萬頭黑熊的命運也才能扭轉(zhuǎn)。

楊澤民

埋下矛盾的批件

“目前引流熊膽產(chǎn)量已暫滿足藥材所需，也請開發(fā)時綜合考慮。

周杰

2月27日上午，王永金翻開4層塑料袋，掏出一個綢緞小盒，歲月已磨損了綢緞面的光澤。里面躺著幾支小試管，裝著二十多年前的實驗樣品。借著光線，老人說：“看，琥珀色的，跟真的熊膽一模一樣。

30年前，1980年代初，當(dāng)時沈陽藥科大學(xué)還叫沈陽藥學(xué)院。學(xué)校的動物藥室主任有一次參加了全國中藥材會議，帶回一個消息：國家要求研制貴重中藥材的代用品，包括牛黃、虎骨、麝香和熊膽等。

那是計劃經(jīng)濟(jì)和集體利益至上的年代，在一次黨支部學(xué)習(xí)會議上，時任遼寧省醫(yī)藥研究所合成室主任的楊澤民對時任沈陽藥學(xué)院測試中心主任的王永金說：“現(xiàn)在國家熊膽短缺，我們是黨員，要響應(yīng)國家號召?！眱扇艘缓嫌?，開始籌備“人工熊膽”研究所合當(dāng)時藥學(xué)院對膽酸類、動物藥研究有基礎(chǔ)，而且，大型設(shè)備的分析力量在全國都屬于前列?！蓖跤澜鸹貞浾f。

1983年8月，“人工熊膽”科研項目正式立題，楊澤民任組長，王永金是副組長，項目由沈陽藥學(xué)院和遼寧省醫(yī)藥研究所(后改名為遼寧省醫(yī)藥工業(yè)研究院)共同承接。

最初的時光是顯赫的，“學(xué)院投入了頂尖的力量，前前后后有上百名研究人員。”周杰回憶說。耗時6年后，課題組完成了藥理、毒性、動物試驗等各項前期工作，上報給當(dāng)時的衛(wèi)生部藥政管理局。當(dāng)時藥品審批權(quán)限還在衛(wèi)生部。1990年，課題組就得到了二期臨床試驗的批件。

審批結(jié)論稱，“人工熊膽”在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、長期毒性等方面均已符合藥審要求，并認(rèn)為該藥較日本產(chǎn)品近似天然，而且由人工合成制備比人工引流熊膽粉不影響生態(tài)平衡。

然而，令專家們耿耿于懷的是最后一句話：“目前引流熊膽產(chǎn)量已暫滿足藥材所需，也請開發(fā)時綜合考慮?！薄斑@句話是代表了熊膽粉(指活熊取膽業(yè))的利益。當(dāng)時很明顯分成了兩派意見，批件偏向另一邊?！蓖跤澜鹗潞蠓治?。

這樣的揣測并非臆測，自1980年代初中國從朝鮮引入引流取膽技術(shù)之后，養(yǎng)熊產(chǎn)業(yè)迅速在全國推廣開來。姜琦依稀記得，1988年引流取膽制備的熊膽粉就開始審批上市。周杰當(dāng)時還被衛(wèi)生部邀請去成都參觀一處養(yǎng)熊場，同行的有二十多名專家。他看到五百多頭被固定在鐵籠里的黑熊，身上插著一根導(dǎo)管，不得動彈，只能嚎叫。

如今致力于拯救黑熊工作的亞洲動物基金外事總監(jiān)張小海也記得另一個細(xì)節(jié)，1980年代初，四川資陽一個科技局干部養(yǎng)熊二百多頭，被作為政府推廣的示范點，“當(dāng)時養(yǎng)熊業(yè)就是政府帶領(lǐng)農(nóng)民致富的新途徑。

“在那個時候矛盾就開始產(chǎn)生了?！敝芙苋缃裰钢?990年的那份已經(jīng)泛黃的批件感慨道，只是他們并沒有料到，還有整整20年受挫的時光在那等著。

13年補(bǔ)充實驗仍未定

“聽說國家不審批‘人工熊膽’，企業(yè)也不想再投入了。

姜琦

課題組的專家們反復(fù)分析1990年批件，認(rèn)為這分明是暗示他們停止研究。但專家們不甘心，“我們采取一是不理會，二是有阻力就耐心說明的對策。”王永金說，因為他們相信，引流取膽終不會長久。

課題組迅速在1992年完成并報送了二期臨床試驗資料。但他們?nèi)晕茨艿玫剿幤飞a(chǎn)的批件，上面要求補(bǔ)充臨床試驗。

“我們認(rèn)為這是違反新藥審批程序的，應(yīng)該在一期臨床就一次性告知?！苯f，“不僅是錢的問題，而且反復(fù)耗費了大量的時間?！睕]想到的是，原本只需1年零1個月完成的補(bǔ)充試驗，卻變成了13年的持久戰(zhàn)。

當(dāng)時，“人工熊膽”課題是由東北兩家國有藥企投資，后來國企改制風(fēng)潮下，兩家藥企都被改制，成為私企了。而一個壞消息從投資方傳到課題組，“聽說國家不審批‘人工熊膽’，企業(yè)也不想再投入了?！敝芙芑貞浾f。

補(bǔ)充臨床試驗是在沈陽、上海的3家醫(yī)院進(jìn)行，只需8萬多元就能拿到臨床資料，資金卻意外斷鏈了。周杰被迫開始“跑項目”，其間不乏青睞者?！?001年有一個和史玉柱合作搞‘黃金搭檔’的人找到我們，想合作，跑到北京咨詢，就沒了消息。還有兩個香港人，也想合作，結(jié)果上北京咨詢之后也不干了。傳回來的消息都是國家不批了。

最后周杰自己籌錢，到臨床試驗的醫(yī)院取資料，按規(guī)定需3個病種480例。由于隔的時間太長了，醫(yī)院已找不到當(dāng)年的資料，只拿到了100例痔瘡資料。

這時審批部門已經(jīng)改弦更張，由國家藥監(jiān)局藥品審評中心(下稱藥審中心)負(fù)責(zé)新藥審批。

養(yǎng)熊業(yè)也經(jīng)歷了翻天覆地的變化，黑熊、棕熊被列為國家二級保護(hù)野生動物，國家禁止商業(yè)性出口含熊膽制品，不再批準(zhǔn)新建養(yǎng)熊取膽場了，一系列黑熊養(yǎng)殖的技術(shù)管理規(guī)定也陸續(xù)出臺。一些環(huán)保NGO開始了救助黑熊的行動，與各地林業(yè)部門合作，淘汰了一些養(yǎng)熊場?！爱?dāng)時一些養(yǎng)熊場都絕望了，覺得辦不下去。資陽那家養(yǎng)熊場在2005年也賣掉了黑熊。”張小?；貞浾f。

課題組的專家們在沈陽的辦公室里，目睹著這些變化，一度樂觀地以為人工熊膽的時代就要來了。一名沈陽藥科大學(xué)的畢業(yè)生看中了老師們的項目，投資進(jìn)來，解決了研究經(jīng)費的燃眉之急。他們決定最后一搏。

“改名就是前功盡棄”

牛黃、虎骨、麝香等貴重中藥材，替代制品也都已經(jīng)上市，獨獨熊膽遠(yuǎn)遠(yuǎn)被落在了后面。

王永金

2005年，課題組收到了第二次補(bǔ)充臨床資料的通知，此時，距離課題研發(fā)，已經(jīng)22年過去了。

專家們等不及了，“當(dāng)初二期臨床方案就是衛(wèi)生部自己委派的專家設(shè)計，后來這些補(bǔ)充資料中有些都是重復(fù)的。

課題組的不滿還來自一場改名風(fēng)波。2003年，他們收到藥審中心通知，“本品(指‘人工熊膽’)與天然熊膽的功能組織相差懸殊，兩者不能互相完全替代，名稱為人工熊膽不合理?！苯鶑?fù)述了通知內(nèi)容。

這個結(jié)論與1990年批件相差甚遠(yuǎn)，“我們非常吃驚。”姜琦說，專家們反復(fù)研究通知內(nèi)容，最終決定做出強(qiáng)硬回復(fù)：不同意改名?！拔覀冋J(rèn)為，‘人工熊膽’的臨床方案是同天然熊膽等量等效替代觀察的，按天然熊膽的組織功能設(shè)計，而且多次經(jīng)衛(wèi)生部藥審辦通過，評價很高，怎么能說相差懸殊！”

姜琦介紹說，以前往來文函都是用“人工熊膽”的名稱，而且經(jīng)過了兩屆專家審評會通過，“政策必須要有延續(xù)性”

2004年，藥審中心再次下文，又一次要求改名。課題組的態(tài)度依然強(qiáng)硬。“改名就是前功盡棄?！苯蛔忠活D地說，“我們要把項目堅持到底，并向國家藥監(jiān)局提出，可以重新提出病種補(bǔ)充臨床方案，如果還不充足，我們可以做第三期。

2005年的通知文件最終沒有再提改名事宜。兩年之后，2007年，課題組將第二次補(bǔ)充資料全部遞交給藥審中心，再度等待。

在這期間，王永金經(jīng)常跑去北京匯報，還給相關(guān)部門寫了5封信，都杳無音訊。而他們推測的“對手”，養(yǎng)熊業(yè)卻在國家的一再規(guī)范下再度飛速發(fā)展。早期為脫貧的養(yǎng)熊散戶慢慢退出了市場，或者轉(zhuǎn)入秘密養(yǎng)殖。各地出現(xiàn)了不少養(yǎng)殖企業(yè)，并形成了一個完整商業(yè)鏈條：從養(yǎng)熊場到制藥企業(yè)，再到營銷體系。

截至到2010年5月亞洲動物基金統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的含熊膽藥品已有240種。專家們無奈地發(fā)現(xiàn)，1980年代初同期開始研制的牛黃、虎骨、麝香等貴重中藥材，替代制品也都已經(jīng)上市，獨獨熊膽遠(yuǎn)遠(yuǎn)被落在了后面。

藥效仍存疑？

“他們的研發(fā)趕不上申請時的標(biāo)準(zhǔn)。

張志林

主管部門其實并沒有置之不理，2008年、2009年，國家藥監(jiān)局藥審中心召開了兩次“人工熊膽”專家咨詢會。

高益民參加了后一次會議。他是衛(wèi)生部新藥審評委員會前3屆委員，參與起草了新藥審批法規(guī)，“人工熊膽”二期臨床方案也是他設(shè)計的。

當(dāng)課題組找到他時，高益民已記不清那次臨床方案了，他也很吃驚：“我以為都完成上市了，像這種經(jīng)過3次評審會都還沒通過的，絕對很少見。

“我內(nèi)心是希望人工熊膽能夠成功，來替代天然的，這樣可以避免熊受虐待?！备咭婷裾f。他覺得，“人工熊膽能研制的難度不會比牛黃、虎骨等難，是完全可以做到的。而且，當(dāng)初他設(shè)計的臨床方案模式是與麝香的一致，很難理解為何會再三被要求重新補(bǔ)充修改。

為什么遲遲不獲批？記者始終未獲得國家藥監(jiān)局的采訪答復(fù)，而藥審中心當(dāng)年組織的一些專家接受了記者采訪。

74歲的翁維良是中國中醫(yī)科學(xué)院首席研究員，3月1日，他告訴記者：“合成以后的藥效能否達(dá)到最新的國家標(biāo)準(zhǔn)，通不通過，不能光看研究者的說法。真正要達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，需要很多次實驗和改進(jìn)，過程非常復(fù)雜。

山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院眼科主任郭承偉認(rèn)為是課題組的人工熊膽仍沒有達(dá)到當(dāng)時的國家新藥的標(biāo)準(zhǔn)?！八麄兊难邪l(fā)趕不上申請時的標(biāo)準(zhǔn)?！惫袀ソ忉屨f，國家這幾年新藥審批越來越嚴(yán)格，經(jīng)常修訂。而人工熊膽課題組在前一次沒有通過后，按照改進(jìn)意見進(jìn)行調(diào)整，卻沒有注意到新條例和評審標(biāo)準(zhǔn)的變化，所以還是不能通過。

而課題組專家們堅定認(rèn)為1990年的批件已經(jīng)肯定“人工熊膽”的成效，而且，他們已反復(fù)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行補(bǔ)充臨床試驗，不應(yīng)當(dāng)存在與新藥標(biāo)準(zhǔn)不符合之處。

對于“人工熊膽”的有效性，他們很自信。2月27日，王永金拿出一疊材料，指著其中的各項圖譜和數(shù)據(jù)說：“我們做出來的圖譜和天然熊膽很相近，說明是可以替代天然熊膽的。

而且，課題組專家們卻覺得審評會上并沒討論技術(shù)問題，卻一再感到來自養(yǎng)熊業(yè)的壓力。“有專家提了很奇怪的問題，庫存的兩噸熊膽粉怎么辦？”姜琦說。

2009年那場咨詢會會場氣氛很凝重。高益民記得自己發(fā)言談了兩點，強(qiáng)調(diào)政策必須有延續(xù)性，不能反復(fù)修改，也希望雙方都能遵照新藥審批法規(guī)的指導(dǎo)原則。他說得激動時，拉開了椅子。

最終專家意見不一致，藥審中心決定性的文件也一直沒有下發(fā)。一晃2年又過去了，“我們一直在等，是繼續(xù)修改還是否決了，我們希望有個明白結(jié)果?！蓖跤澜鹫f。