鳳凰網(wǎng)《風(fēng)暴眼》出品

文｜玲子

2024年底，北方一家制藥公司的辦公室里，幾位研發(fā)、采購人員圍坐一圈，在稿紙上、白板上疾筆寫下一串串?dāng)?shù)字。3分錢/片的阿司匹林腸溶片、0.22元/支的間苯三酚注射液，按照理論成本，無論換多少種計算方法，他們也算不出這個價格。此時，第十批集采的中標(biāo)價剛剛出爐，整個醫(yī)藥圈都騷動起來。

“至少需要五六毛！”有人把筆一擱，最后一輪演算，成本價最多還是只能壓到這里。研發(fā)主管郭青沉思片刻，試圖給出合理解釋：“估計是為了打出品牌”。馬上有人附和：“如果企業(yè)技術(shù)很厲害，應(yīng)該有更好的方式控制成本吧……”

郭青在仿制藥研發(fā)領(lǐng)域摸爬滾打了七年，經(jīng)手過50余個研發(fā)項目。他所在的公司曾參與集采競標(biāo)，有幾款產(chǎn)品順利中標(biāo)。通常，他會遇到兩三毛錢的壓價，覺得這在預(yù)期范圍之內(nèi)，規(guī)模效應(yīng)帶來的持續(xù)訂單和利潤，與暫時的讓價相比，總是更有誘惑力的。但第十批集采的激烈廝殺，他卻前所未見。

而近期，就在第十批集采落地前夕，飽受爭議的超低價中標(biāo)藥間苯三酚注射液忽然被曝出不符合要求，兩家涉事藥企遭同步重罰——委托方四川海夢智森生物制藥有限公司（下稱“海夢智森”）與受托方太極集團(tuán)四川太極制藥有限公司（下稱“四川太極”）被列入違規(guī)名單，創(chuàng)下罕見的"連坐"處罰先例，此后被暫停18個月國家集采資格。

正在忙碌出差的郭青瞥了一眼消息，隨即把手機(jī)放到一邊。他并不感到十分震驚，這幾年，隨著B證藥企在市面上爆發(fā)式增長，“立項+外包研發(fā)+委托生產(chǎn)”的低投入模式，在集采戰(zhàn)場上大“卷”四方，他早已有所感知。他對鳳凰網(wǎng)《風(fēng)暴眼》表示，那些押注集采暴富的玩家，讓業(yè)內(nèi)感到頭疼不已。甚至有專門為集采成立的公司，在集采賭桌上“All in”一局，期待著押中就是一本萬利。

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01 四川太極非初犯，曾銷售劣藥被罰

下個月，第十批集采藥就要正式落地了。這場“國采大考”本已塵埃落定，但就在藥企磨刀霍霍之際，一紙公告將海夢智森與四川太極踢出局外——這對曾以“地板價”攪動市場的組合，終究被自己的鍘刀斬落馬下。

這場戲劇性轉(zhuǎn)折的伏筆，早在去年12月底就已埋下。第十批集采各大藥企激烈廝殺，僅間苯三酚注射液就有36家藥企競爭。當(dāng)時海夢智森以0.22元/支的“骨折價”中標(biāo)，較最高有效申報價（2.8805元）暴降92.36%，價格僅為第二名報價的一半。

間苯三酚注射液是一種用于緩解平滑肌痙攣性疼痛的處方藥，是目前臨床上針對急性痙攣性疼痛的一線治療藥物。這與3分錢的阿斯匹林一樣，一度引發(fā)人們對藥效的擔(dān)憂。

海夢智森是個成立5年的新兵，公司沒有自己的生產(chǎn)車間，在2020年10月獲得四川省首張《藥品生產(chǎn)許可證》B證。所謂“B證藥企”，簡言之就是代工生產(chǎn)藥品的委托方，它雖然沒有生產(chǎn)能力，但是可以找代工廠，委托有“受托生產(chǎn)資質(zhì)”的C證企業(yè)生產(chǎn)藥品。不過，B證藥企必須負(fù)責(zé)管理藥品全生命周期。

而此次被踢出集采，正是因為海夢智森沒有做好質(zhì)量管理工作。根據(jù)四川省藥監(jiān)局發(fā)布的監(jiān)督檢查通告，這導(dǎo)致受托生產(chǎn)企業(yè)部分批次產(chǎn)品關(guān)鍵生產(chǎn)過程出現(xiàn)偏差，且未按規(guī)范要求開展偏差處理。因此，產(chǎn)品不符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求。

在藥監(jiān)部門的回應(yīng)中，對問題作了進(jìn)一步說明：企業(yè)個別批次產(chǎn)品在生產(chǎn)過程個別設(shè)備自動記錄出現(xiàn)異常，操作人員未按規(guī)范要求報告并處理。

為什么會出現(xiàn)這樣的問題？目前仍待更為詳細(xì)的調(diào)查結(jié)果。但鳳凰網(wǎng)《風(fēng)暴眼》發(fā)現(xiàn)，海夢智森多年來參保人數(shù)僅十余人，2022年突然驟增至255人，卻又在一年后降到31人。員工數(shù)據(jù)坐過山車背后，海夢智森是否為了應(yīng)對監(jiān)管突擊式擴(kuò)編、或在集采籌備階段組建臨時團(tuán)隊？鳳凰網(wǎng)《風(fēng)暴眼》致電海夢智森，但截至發(fā)稿并未獲得回應(yīng)。不過，如今的處罰已讓這家公司的藥品生產(chǎn)管理能力存疑。

天眼查數(shù)據(jù)圖

值得注意的是，受托方四川太極還肩負(fù)著兩款集采品種的生產(chǎn)任務(wù)：鹽酸格拉司瓊注射液、鹽酸多巴酚丁胺注射液。目前，藥監(jiān)部門未發(fā)現(xiàn)這些集采藥品生產(chǎn)存在違規(guī)行為。

四川太極雖是有著三十年歷史的老牌藥企，但鳳凰網(wǎng)《風(fēng)暴眼》發(fā)現(xiàn)，此次事件并非四川太極初犯，該公司曾在2018年10月，因生產(chǎn)并銷售劣藥“紫杉醇注射液” 被罰款。當(dāng)時，四川太極生產(chǎn)的3批次紫杉醇注射液中發(fā)現(xiàn)“可見異物”。

天眼查截圖

根據(jù)最終中選結(jié)果，海夢智森在五個地區(qū)首年約定采購量合計約為1541萬支，約定采購金額約為339萬元。如今采購大單化為泡影，海夢智森未予回應(yīng)，鳳凰網(wǎng)《風(fēng)暴眼》致電四川太極及其母公司，均未接通電話。

02 B證企業(yè)圍獵集采

郭青對市場上的B證藥企感到很無奈，在他眼里，一些把研發(fā)、制藥各環(huán)節(jié)外包的企業(yè)，就如同“皮包公司”一樣，擾亂了市場的良性競爭。

近年來，政策開閘放水，B證藥企數(shù)量增長態(tài)勢驚人。從2021年1月的140家，到2022年底便激增至791家，增長率高達(dá)465%。截至2023年11月30日，全國B證企業(yè)數(shù)量達(dá)到1172家，相當(dāng)于每天誕生1.3家。

將藥品上市許可和生產(chǎn)許可“解綁”，本意是鼓勵專業(yè)化分工，激發(fā)市場活力，同時通過市場參與主體多元化提升藥品可及性，這有效壓縮了傳統(tǒng)藥企的虛高價格。但一些激增的B證企業(yè)卻把集采當(dāng)成了賭桌，蜂擁而上，尋求利益最大化，在研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，當(dāng)起了甩手掌柜，也是因此，2023年以來B證發(fā)放數(shù)量顯著減少。

郭青告訴鳳凰網(wǎng)《風(fēng)暴眼》，部分B證企業(yè)自身投入極少，只負(fù)責(zé)簽字走流程，對原材料來源及生產(chǎn)風(fēng)險缺乏了解。即便是面對藥監(jiān)部門檢查，也一問三不知，這種情況十分常見。

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恰恰是這種低投入的企業(yè)，依靠低價策略，在集采中有強(qiáng)大的競爭力。加上第十批集采規(guī)則改變，取消了“50%降幅保底”，改為“1.8倍熔斷和復(fù)活”機(jī)制，企業(yè)之間的競爭更為激烈，為避免淘汰，B證藥企紛紛大幅降價。

這也讓B證企業(yè)在第十批集采中標(biāo)率大增。鳳凰網(wǎng)《風(fēng)暴眼》通過上海陽光醫(yī)藥采購網(wǎng)查詢發(fā)現(xiàn)，在第九批集采中選藥品目錄的252個產(chǎn)品中，共有40個產(chǎn)品為受托生產(chǎn)，占比為15.9%。在第十批集采中選的384個產(chǎn)品中，涉及受托生產(chǎn)的產(chǎn)品數(shù)量已高達(dá)115個，占中選總數(shù)的接近30%，占比接近翻倍。

以間苯三酚注射液為例，在這款產(chǎn)品的9家中標(biāo)企業(yè)中，有6家是B證企業(yè)，占比高達(dá)三分之二。像萬邦德制藥、湖南科倫等自行生產(chǎn)的A證藥企均未中標(biāo)。

據(jù)第一財經(jīng)報道，集采現(xiàn)場，間苯三酚注射液有藥企報價0.53元/支時，已經(jīng)引起一片嘩然，而海夢智森的0.22元/支直接擊穿了底價。有落選藥企直言，“我們報了8毛幾的價格，已經(jīng)是貼著成本價在報了。”

此外還有地高辛注射液，3 家中標(biāo)企業(yè)中2家為B證企業(yè)；氟尿嘧啶注射液，7家中標(biāo)企業(yè)中5家為B證企業(yè)；普瑞巴林口服溶液，7家中標(biāo)企業(yè)中4家為B證企業(yè)。

為了提高這場“賭博”的中獎率，此前甚至有企業(yè)通過多家子公司委托同一藥廠生產(chǎn)同一品種，通過交叉控股、代工捆綁等方式操縱價格。第十批集采為了避免這種情況發(fā)生，特意對企業(yè)間關(guān)系進(jìn)行了公示。

投機(jī)取巧的方式有很多。郭青告訴鳳凰網(wǎng)《風(fēng)暴眼》，“還有一類專為集采而生的公司，在集采前幾年成立，瞄準(zhǔn)某批集采進(jìn)行成本核算，外包生產(chǎn)，以較低成本投入，期待在集采后的第二年就能回本，第三年便可盈利?！?/p>

過去幾年，這種野蠻生長的生產(chǎn)模式，的確潛藏著不少隱患。北京、海南等地2023年對多家B證企業(yè)進(jìn)行調(diào)研、檢查，就發(fā)現(xiàn)了人員配備不足、培訓(xùn)不到位、對受托企業(yè)監(jiān)管不到位等問題。

雖然間苯三酚注射液作為第十批集采中標(biāo)藥品，還沒有正式落地，但近期第九批集采中也有受托生產(chǎn)藥品暴雷。就在去年11月29日，B證藥企珠海和凡醫(yī)藥股份有限公司（山東威高藥業(yè)股份有限公司受托生產(chǎn)）的吡拉西坦注射液因生產(chǎn)管理方面存在嚴(yán)重缺陷，被采取暫停生產(chǎn)、暫停銷售的措施。

這款藥主要適應(yīng)癥是急慢性腦血管疾病、腦外傷及后遺癥等，剛上市就進(jìn)入了集采，去年初落地，主要供應(yīng)天津、湖北、湖南等地。

也是因為意識到這種種風(fēng)險，從2022年開始，藥品監(jiān)管部門一直在制度上打“補(bǔ)丁”，對B證企業(yè)的要求一步步上臺階。2022 年征求意見的《藥品上市許可持有人檢查要點》，明確規(guī)定 B 證企業(yè)必須配備全職的質(zhì)量、生產(chǎn)、藥物警戒負(fù)責(zé)人，且每人最多兼職2家企業(yè)。2023年10月下發(fā)的《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》，在B證門檻上制定了具體細(xì)則。

“隨著監(jiān)管趨嚴(yán)，很多B證公司從去年開始逐漸加強(qiáng)了人員配備，他們還是期望能繼續(xù)發(fā)展的，只要企業(yè)積極配合監(jiān)管，承擔(dān)起相應(yīng)責(zé)任，也不能一概而論地認(rèn)為B證公司生產(chǎn)的藥物就會不合格。”郭青說。

03 緊抓窗口期瘋狂卷速度

上千家B證企業(yè)光腳入局，也大大縮短了行業(yè)內(nèi)仿制藥的開發(fā)周期。這讓郭青不能不感到焦慮。

他還記得，第十批集采名單官宣后，公司高層領(lǐng)導(dǎo)就像熱鍋上的螞蟻，一周之內(nèi)頻繁開了幾次會，每次都開到很晚。那幾天，公司里常常尋不到領(lǐng)導(dǎo)們的身影。在這些會議上，領(lǐng)導(dǎo)們仔細(xì)研究集采藥名單，商量著未來的發(fā)展方向。他們需要拍板，哪些品種該立項，哪些品種得叫停。

因為在集采的“生死簿”上，一旦某款藥品中標(biāo)，就如同間接給其他公司在這款產(chǎn)品上的研發(fā)投入判了死刑。與集采藥品的規(guī)模效應(yīng)相對的，是其他藥品市場空間的萎縮。此時，他參與的許多項目，正卡在某個技術(shù)難點上，或者馬上就要進(jìn)入臨床試驗階段，此刻必須立刻叫停，及時止損。

也是因此，公司在立項階段就要精準(zhǔn)測算：產(chǎn)品研發(fā)成功后，能否趕上下一批集采。“如果已有六七家公司在同一產(chǎn)品賽道上角逐，自己的進(jìn)度又趕不上今年的集采，那么即使研發(fā)順利，也沒有什么意義了?！惫嗾f。

第十批集采剛一結(jié)束，郭青所在的公司趕在年前，就和一些合作單位終止了合作，涉及至少三四個品種的藥品研發(fā)叫停?！斑@簡直就是一場賽跑?！惫嗾f，“仿制藥研發(fā)得到的技術(shù)優(yōu)勢，往往只有幾個月甚至更短窗口期。因為各大藥企制作仿制藥時，獲取的信息相差無幾。要是不能搶占這個窗口期進(jìn)入集采，等別人研發(fā)到位，就會面臨更激烈的市場競爭?！?/p>

“要是被別人搶了先，有些項目可能就得終止，前期投入的幾十萬甚至幾百萬資金，就這么打了水漂?！惫酂o奈地說。

這完全成了一場賭博，一些入局者也滋生出了一些賭徒心態(tài)。郭青深知，一些出問題的廠家，除了成本壓力外，還有一種常見情況：前期根本沒研究明白就急于申報了。

他在行業(yè)內(nèi)了解到，有些藥企研究的工藝或許并不成熟，在生產(chǎn)過程中，10批中可能會有一批出現(xiàn)個別偏離標(biāo)準(zhǔn)的情況。這就是無法穩(wěn)定生產(chǎn)。但是廠家可以先申報，抽檢之后，再進(jìn)行相應(yīng)改進(jìn)。這種操作對人體未必有危害，質(zhì)量方面可能勉強(qiáng)過關(guān)，但涉及合規(guī)方面的風(fēng)險。

“這種做法大家都能理解，制藥過程中研究時間有限，根本不可能研究得面面俱到?！惫嗾f。而當(dāng)這些一開始沒有研究透徹的產(chǎn)品，在商業(yè)化批量生產(chǎn)時，一些弊端就可能暴露出來。在連續(xù)生產(chǎn)過程中，可能出現(xiàn)質(zhì)量不穩(wěn)定或者藥效下降的情況。這種不符合要求的藥品，流通到市場上，被抽檢到，公司就會受到懲罰。

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在一家外包CRO（合同研發(fā)組織）公司從事仿制藥行業(yè)8年的研發(fā)人員小姚，也明顯感覺到仿制藥研發(fā)周期越來越短了。她2016年入行時，仿制藥市場正是百花齊放的繁榮發(fā)展期。但是如今，市場已經(jīng)趨于飽和。在這種情況下，企業(yè)之間都在拼速度。以前行規(guī)要求18個月做完的項目，現(xiàn)在會縮減到12個月。而正常流程里，需要有半年時間觀察藥物的穩(wěn)定性，為了留出這個時間，她負(fù)責(zé)的從立項到源頭采購到研發(fā)的所有環(huán)節(jié)，都必須壓縮在前6個月內(nèi)完成。

郭青了解的情況比這更糟糕。他告訴鳳凰網(wǎng)《風(fēng)暴眼》，有些CRO公司會為其他企業(yè)提供多套同款產(chǎn)品。比如兩家公司前后腳都交了300萬，要求代工研發(fā)同一款藥。CRO公司可能在第一次做項目時，從頭到尾研究得更透徹，資金也大多投入研發(fā)。但后一家公司的項目，只把很少的資金投入研發(fā)。而兩家藥品是不允許完全一樣的，在前期處方篩選或者工藝研究方面，可能會適當(dāng)改變。這些細(xì)微差別，都可能導(dǎo)致藥品質(zhì)量偏差。

為遏制這種情況導(dǎo)致的質(zhì)量風(fēng)險，2023年7月發(fā)布的《藥品注冊核查要點與判定原則》明確規(guī)定，同一CRO機(jī)構(gòu)承接同品種項目時，需向省級藥監(jiān)部門提交研發(fā)差異性說明，并獨(dú)立留存各委托項目的原始實驗記錄。

04 原料國產(chǎn)替代、出海，藥企尋出路

行業(yè)競爭的加劇，讓藥企的成本管控越來越敏感。郭青過去一直專注于解構(gòu)原研藥的分子結(jié)構(gòu)、摸索制劑工藝，直到擔(dān)任了項目主管，他才發(fā)現(xiàn)，什么都要考慮“錢”。

郭青的公司以注射劑為主要產(chǎn)品。注射劑成本較高，在市場都在卷低價時，更難應(yīng)對。特別是為了接下來的集采申報，從一開始，他們就要考慮降本，壓縮成本成了時刻懸在他心里的一條線。

他在給項目批條時，眼睛總是特意瞟一眼藥品名稱后面附的原材料廠家，一看廠家名稱是英文，他總會心頭一緊，擔(dān)心價格過高。在項目調(diào)度會上，他特意提問，進(jìn)口原材料和輔料對這款藥的工藝影響有多大？得到的反饋如果是影響不大，就立刻拍板“在可接受范圍內(nèi)，建議使用國產(chǎn)替代”。

用國產(chǎn)原材料替代進(jìn)口原材料，是近一兩年公司降低成本的主要途徑。郭青告訴鳳凰網(wǎng)《風(fēng)暴眼》，“前幾年國內(nèi)做輔料的原料質(zhì)量確實不如國外，但這幾年情況有所好轉(zhuǎn)。有些國產(chǎn)替代對藥效確實有影響，有些確實影響不大。”

郭青也敏銳地察覺到，公司高層領(lǐng)導(dǎo)開會時，越來越少關(guān)注技術(shù)方面，更多的是考慮如何在合規(guī)的情況下盈利，有些領(lǐng)導(dǎo)也會考慮如何在人工方面降低成本。

他接觸過幾家公司，在管理會議上常常提起，無論是生產(chǎn)成本還是檢驗成本，人工投入都位于首位，這些公司更傾向于讓一個人完成多人任務(wù)。

“我接觸的幾家CRO公司，目前都經(jīng)歷了裁員，它們遍布北上廣、杭州等大城市?！惫嗾f到，這些公司讓技術(shù)人員兼職管理崗位，1天8個小時中，需要用兩小時向領(lǐng)導(dǎo)和客戶匯報成果。之前的項目管理部和運(yùn)營部，逐漸被技術(shù)人員代替，而技術(shù)人員逐漸被能力更強(qiáng)的人員替代。

一般A證藥企的研發(fā)經(jīng)費(fèi)和研發(fā)部門人員也大幅縮水。一家藥企的工作人員對鳳凰網(wǎng)《風(fēng)暴眼》表示，集采壓價后，在集團(tuán)公司的決策下，他所在的公司不再立項做仿制藥研發(fā)了，把研發(fā)人員裁了30%。“目前我們公司1000人規(guī)模的企業(yè)，主要做外銷，不在國內(nèi)卷低價了?！彼f。

最近，小姚對行業(yè)的發(fā)展感到不太樂觀。行業(yè)內(nèi)卷嚴(yán)重，公司利潤縮減，領(lǐng)導(dǎo)開會時總是反復(fù)重申經(jīng)營壓力，強(qiáng)調(diào)“現(xiàn)在是決定生死存亡的關(guān)鍵時期”。她的薪資也跟著縮水了，開始要求15%納入績效，按比例扣工資。眼看著仿制藥的市場越來越小，技術(shù)壁壘、研發(fā)難度都很高，而公司能提供的支持卻越來越少。她開始懷疑自己當(dāng)初的選擇。如今，她正考慮轉(zhuǎn)行，“中藥或大健康領(lǐng)域，都比現(xiàn)在強(qiáng)吧?！?/p>

（文中郭青、小姚為化名）